Das Städtische Krankenhaus Lüneburg wurde am 1. Oktober 1900 an seinem jetzigen Standort in Betrieb genommen. Die Investitionskosten betrugen damals 603.500 RM. Etwa 60 Patienten konnten in den Bereichen Chirurgie und Innere Medizin stationär behandelt werden. Einem Chefarzt und zwei Assistenzärzten oblag die Versorgung der Patientinnen und Patienten.

1907 und 1934/35 wurde das Krankenhaus mit neuen Bettenhäusern erweitert. Die Kinderklinik wurde 1972 als Ersatz für das Kinderhospital Barckhausenstraße an ihrem heutigen Standort errichtet. Der moderne und weithin sichtbare Behandlungstrakt wurde am 1. August 1975 in Betrieb genommen. Das terrassenförmig angeordnete Gebäude enthält in insgesamt neun Geschossen sämtliche medizinischen und technischen Zentralein­richtungen, den Eingangsbereich für die Patienten und Besucher sowie eine überdachte Zufahrt für Krankentransporte.

1996 wurde die neue Strahlentherapieanlage in Betrieb genommen und die Chirurgische Ambulanz aus dem Zentral-OP ausgelagert. Die Pflegebereiche wurden nach und nach durch Ersatzbauten bzw. Sanierung von Altbauten erneuert. Das Bettenhaus 2 wurde im Frühjahr 1990 in Betrieb genommen, das Bettenhaus 1 wurde vom Grund auf saniert und im Sommer 1992 mit den modernen Intensivstationen fertig gestellt. Im Herbst 1997 wurde das neu errichtete Bettenhaus 3 seiner Bestimmung übergeben. Die Integration der Neurologie aus dem ehemaligen Niedersächsischen Landeskrankenhaus (heute Psychiatrische Klinik Lüneburg) in das Klinikum Lüneburg erfolgte im Jahr 2002.

Die Folgejahre waren durch die Renovierung und Modernisierung des zentralen Operationstrakts, den Neubau eines Funktionstrakts mit einem Hubschrauberlandeplatz auf dem Dach, Ambulanzen, Zentrum für Ambulantes Operieren, Computertomographie und Magnetresonanztomographie bestimmt. Die Inbetriebnahme erfolgte im Jahr 2003. Im Juli 2004 wurde mit der Reorganisation der Allgemeinen Chirurgie und der damit verbundenen Teilung in eine Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie sowie in eine Klinik für Unfallchirurgie und Orthopädie unter dem Dach des Chirurgischen Zentrums dem zunehmenden Trend zur Spezialisierung Rechnung getragen. Diese Entwicklung wurde im Jahr 2005 mit der Teilung der Medizinischen Klinik in eine Klinik für Magen-Darm-Erkrankungen und allgemeine internistische Erkrankungen sowie eine Klinik für Kardiologie (Herzerkrankungen) fortgesetzt. Im Jahr 2005 wurde weiterhin ein Zentrum für Neu- und Frühgeborene etabliert, welches mit Investitionen für weitere „Brutkästen" mit Beatmungsmaschinen und die personelle Ausstattung einherging. Durch die Eröffnung des Wirtschaftsgebäudes im Jahr 2005 erhielten Apotheke, Küche mit Mitarbeiterrestaurant, Lager und Technik neue optimierte Räumlichkeiten. Ein Raum der Stille wurde im Jahr 2005 eingeweiht. Im Jahr 2007 wurden Umbauten und Renovierungen im Kreißsaal mit Kreißsaaloperationssaal einschließlich Etablierung einer gynäkologischen Ambulanz, die Modernisierung der Endoskopie und eine Erweiterung des EDV-Sicherheitskonzepts (IT-Sicherheitszelle) durchgeführt. Zugleich wurden die Funktionsräume der Urologie einschließlich Etablierung einer urologischen Ambulanz modernisiert und deutlich ausgebaut. 2008 war weiterhin geprägt von der Gründung der Städtischen Gesundheitsholding, die neben dem Klinikum Lüneburg andere Gesundheitseinrichtungen und die Psychiatrische Klinik Lüneburg integriert.